Infertilità di Coppia

L’infertilità di coppia viene definita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come l’incapacità di una coppia di procreare dopo 12-24 mesi di rapporti non protetti.
Il problema dell’infertilità è largamente diffuso; si stima colpisca circa il 20% delle coppie in età fertile, percentuale raddoppiata negli ultimi 50 anni.

Si definisce Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) l’insieme delle tecniche clinico-biologiche utili a superare problemi di infertilità di coppia. Tali tecniche prevedono l’intervento diretto sui gameti (ovociti e spermatozoi) e sugli embrioni.
Nel 1978 nasce in Inghilterra la prima bambina al mondo mediante la fecondazione in vitro e il successivo trasferimento embrionario nell’utero materno.
Nel 1992 nasce il primo bambino concepito mediante fecondazione in vitro grazie alla tecnica di inseminazione ICSI (iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo), aprendo la strada della procreazione a uomini con gravissimi problemi spermatogenici.
Il ricorso alle tecniche di PMA è oggi crescente e le costanti innovazioni tecnico-scientifiche e gli incoraggianti risultati ne fanno un settore della medicina in continua evoluzione.


Cause

Femminili

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Età

La capacità riproduttiva femminile diminuisce fisiologicamente fino ad esaurirsi con la menopausa.
A partire dai 35 anni di età si ha un calo significativo della fertilità dovuto alla riduzione della riserva di ovociti (cellule uovo) presenti nell’ovaio e al loro stesso invecchiamento.
Negli ultimi decenni, il progressivo avanzare dell’età alla quale una donna decide di avere un figlio ha inevitabilmente determinato la diminuzione della capacità riproduttiva femminile.

Maschili

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Cause ormonali

La produzione di spermatozoi è regolata dall’azione degli ormoni sessuali testicolari e dall’FSH (ormone follicolo-stimolante ) e LH (ormone luteinizzante) sul testicolo.
Una alterazione a livello ipotalamico-ipofisario nella produzione di FSH e LH o a livello testicolare, può ridurre la qualità spermatica.


PMA

La Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) l’insieme delle tecniche clinico-biologiche utili a superare problemi di infertilità di coppia.

Le metodiche di PMA (Procreazione Medicalmente Assistita) comprendono una serie di trattamenti utili a superare i problemi dell’infertilità di coppia.
In Italia le tecniche di PMA sono regolamentate dalla legge 40/2004 entrata in vigore nel marzo 2004 e dalla successiva Sentenza della Corte Costituzionale 151/2009.

 

Tecniche di I livello

01
IUI (Inseminazione Intrauterina)
01
Inseminazione Intraperitoneale
01
Crioconservazione di gameti maschili

Tecniche di II livello

01
FIV/ET (Fecondazione in vitro e trasferimento embrionario)
01
ICSI (Iniezione intracitoplasmatica degli spermatozoi)
01
Prelievo testicolare di spermatozoi in anestesia locale
01
Crioconservazione di ovociti
01
Crioconservazione di embrioni

Tecniche di III livello

01
Trasferimento intratubarico di gameti maschili e femminili per via laparoscopica
01
Prelievo microchirurgico di gameti maschili in anestesia generale
01
Prelievo di ovociti per via laparoscopica
Induzione dell'ovulazione nei cicli di PMA

Il ciclo riproduttivo femminile è normalmente regolato da ormoni prodotti dall’ipofisi e chiamati gonadotropine: FSH (ormone follicolo-stimolante ) e LH (ormone luteinizzante).
Durante un ciclo mestruale l’azione delle gonadotropine permette ad un ovocita di maturare all’interno di una vescicola chiamata follicolo e presente sull’ovaio. A metà del ciclo, l’ovocita maturo fuoriesce dal follicolo e diventa pronto per essere fecondato dallo spermatozoo. Se l’ovocita non viene fecondato, dopo circa 15 giorni, compare la mestruazione e inizia un nuovo ciclo.
Il ricorso alle tecniche di fecondazione assistita prevede che la partner femminile si sottoponga ad una terapia di induzione multipla dell’ovulazione, cioè ad una terapia ormonale che porta alla produzione di un numero di follicoli maggiore rispetto al singolo follicolo che si produce naturalmente in ogni ciclo.
L’induzione multipla dell’ovulazione prevede la somministrazione di gonadotropine analoghe a quelle prodotte dall’ipofisi e viene operata sotto costante monitoraggio da parte del medico, che controlla ecograficamente le ovaie, l’utero e i dosaggi di un ormone (17β-estradiolo) che viene prodotto dalle ovaie stimolate.
Quando i follicoli sono cresciuti e pronti per liberare l’ovocita, viene somministrato un farmaco chiamato gonadotropina corionica umana ( hCG), il quale completa la maturazione dell’ovocita e ne garantisce il rilascio 36-40 ore doo la somministrazione.
In questo spazio di tempo si possono programmare rapporti mirati. Se la coppia si sottopone a trattamenti di fecondazione assistita, si possono programmare o l’inseminazione intrauterina o il prelievo ovocitario, a cui segue la fecondazione in vitro.
Il numero di follicoli che si sviluppa con l’induzione farmacolociga varia a seconda della dose di gonadotropine somministrate e della risposta soggettiva che ogni donna ha rispetto ai trattamenti.
Nei cicli di inseminazione intrauterina (IUI) si utilizzano dosaggi minori per ottenere circa 2-3 follicoli preovulatori; nei cicli di fertilizzazione in vitro con trasferimento dell'embrione (FIVET) e iniezione intracitoplasmatica degli spermatozoi (ICSI) si utilizzano invece dosaggi maggiori per ottenere un maggior numero di follicoli e quindi di ovociti da utilizzare nella fecondazioni in vitro. I protocolli terapeutici saranno comunque differenziati, oltre che in relazione alla metodica scelta, anche in base all’età della paziente e alla risposta in eventuali cicli precedenti.

IUI

Inseminazione Intrauterina. E’ una procedura di procreazione medicalmente assistita (PMA) di I livello e consiste nel collocare il seme maschile del partner nella cavità uterina tramite un sottile catetere dopo averlo trattato in laboratorio. La fecondazione avviene in questo caso “in vivo” ed è indicata nei casi di infertilità idiopatica o lieve fattore di infertilità maschile.
Il liquido seminale viene trattato in laboratorio e vengono così selezionati e concentrati spermatozoi motili, eliminando i residui cellulari e gli spermatozoi immotili.
La IUI prevede una moderata stimolazione farmacologica finalizzata alla crescita di 2 o 3 follicoli al massimo e viene effettuata 36-40 ore dopo la somministrazione del farmaco che induce l’ovulazione.
E’ una tecnica semplice che non comporta dolore e non richiede nessuna anestesia.
E’ tuttavia possibile che un ciclo IUI venga sospeso nel caso la stimolazione porti allo sviluppo di un eccessivo numero di follicoli, così da evitare il rischio di gravidanze multiple.

FIVET - ICSI

Il percorso che una coppia affronta per eseguire un ciclo FIVET (Fecondazione in vitro e trasferimento embrionario) o un ciclo ICSI (Iniezione intracitoplasmatica degli spermatozoi) è composto da varie fasi.
Innanzitutto è necessario indurre una crescita multipla dei follicoli, monitorata dal clinico per via ecografia e mediante il dosaggio del 17β-estradiolo (Induzione dell’ovulazione).
La crescita follicolare multipla, infatti, consente di ottenere un alto numero di ovociti e di aumentare la probabilità di gravidanza.
Una volta raggiunto un numero di follicoli con dimensioni adeguate, viene somministrata gonadotropina corionica umana (hCG), il farmaco che induce l’ovulazione e 36 ore dopo si procede al prelievo ovocitario.
Il prelievo ovocitario (PICK UP ovocitario) avviene in sala operatoria, per lo più in anestesia locale. Solo in alcuni casi (pregressa e importante chirurgia pelvica, particolare stato ansioso del paziente,...) il medico può consigliare l’anestesia generale.
Gli ovociti vengono aspirati mediante un sottile ago applicato ad una sonda ecografica transvaginale. L’esecuzione del pick-up ovocitario varia da 10 a 20 minuti circa.
Gli ovociti recuperati nella procedura di pick up vengono quindi inseminati in laboratorio con gli spermatozoi.
Anche nel caso di trattamenti FIVET/ ICSI,  il liquido seminale viene trattato in laboratorio cosÌ da selezionare e concentrare gli spermatozoi motili e morfologicamente normali.
A questo punto il medico e il biologo, in base alla causa di infertilità della coppia, alla quantità di ovociti prelevati, alla qualità del liquido seminale, decideranno che tecnica di inseminazione eseguire (FIVET o ICSI) .

La FIVET (fecondazione “in vitro” e trasferimento in utero di embrioni) è la prima tecnica di concepimento in vitro ad essere stata messa a punto.
Per anni la parola “fivet” è stata sinonimo di “fecondazione in vitro”, tuttavia oggi identifica una specifica tecnica utilizzata in laboratorio per l’inseminazione degli ovociti.
Consiste nel mettere a contatto ciascun ovocita con un numero di spermatozoi idoneo per un periodo di 16-18 ore.
In questo caso la penetrazione dello spermatozoo nell’ovocita avviene spontaneamente.
Vista la necessità di avere un numero sufficiente di spermatozoi motili e normali da porre a contatto con gli ovociti, la FIVET rappresenta una tecnica indicata per i casi in cui il liquido seminale sia normale o abbia parametri lievemente alterati.

La ICSI (iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo) è una tecnica di inseminazione ovociatria più recente rispetto alla FIVET.
Tale tecnica consiste nell’iniettare un singolo spermatozoo direttamente all’interno dell’ovocita. La ICSI prevede l’utilizzo di una sofisticata apparecchiatura che permette la micromanipolazione dei gameti (ovocita e spermatozoo).
La ICSI permette di effettuare una fecondazione in vitro anche in quei casi in cui il liquido seminale ha parametri molto scarsi, come ad esempio un bassissimo numero di spermatozoi o una motilità fortemente ridotta.

Dopo 16-18 ore dalla inseminazione degli ovociti, qualsiasi sia la tecnica utilizzata, viene valutata in laboratorio l’avvenuta fertilizzazione.
Gli ovociti fertilizzati vengono mantenuti in coltura per altre 24 - 48 ore: a questo punto saranno avvenute le prime divisioni cellulari con la formazione dell’embrione.
Il trasferimento embrionario viene eseguito 48 – 72 ore dopo il pick-up e consiste nell’introduzione in utero degli embrioni ottenuti, mediante un piccolo catetere.
Il trasferimento embrionario è una procedura rapida ed indolore.
Circa due settimane dopo il trasferimento degli embrioni si effettua il dosaggio ematico dell’ormone β-hCG per conoscere l’esito del trattamento.

Prelievo chirurgico di spermatozoi

Le tecniche di prelievo chirurgico degli spermatozoi vengono applicate nei casi in cui il partner maschile presenti un’azospermia (assenza di spermatozoi nel liquido seminale).
L’assenza di spermatozoi nell’eiaculato, infatti, non significa necessariamente che gli spermatozoi non vengano prodotti. Gli spermatozoi, infatti, possono essere prodotti nel testicolo ma possono poi non riversarsi nell’eiaculato a causa, per esempio, di una ostruzione delle vie seminali.
Gli spermatozoi recuperati chirurgicamente vengono iniettati negli ovociti tramite la tecnica ICSI.
Le diverse tecniche per prelevare chirurgicamente spermatozoi sono:
• MESA (Microsurgical Epididymal Spermal Aspiration) - aspirazione degli spermatozoi dall’epididimo;
TESA (Testicular Sperm Aspiration) - aspirazione degli spermatozoi dal testicolo;
TESE (Testicular Sperm Estraction) - biopsia chirurgica testicolare;
Non sempre, in seguito a un prelievo chirurgico, vengono recuperati spermatozoi: è pertanto utile eseguire l’intervento prima del trattamento farmacologico della partner. Gli spermatozoi verranno in questo caso congelati e utilizzati in un secondo tempo per l’inseminazione degli ovociti..

Crioconservazione

Le tecniche di crioconservazione permettono di mantenere intatte e funzionali, per molto tempo, i gameti (ovociti e spermatozoi) e gli embrioni.
Gameti e embrioni vengono crioconservati a temperature molto basse (196°C).
Le tecniche di crioconservazione prevedono l’utilizzo di particolari sostanze (crioprotettori) che agiscono evitando che l’acqua naturalmente contenuta in tutte le cellule, trasformandosi in cristalli di ghiaccio durante il raffreddamento, danneggi e distrugga le cellule stesse.

Crioconservazione di spermatozoi
La crioconservazione degli spermatozoi è una semplice tecnica ormai consolidata negli anni. Rappresenta oggi la principale tecnica utilizzata per preservare la fertilità in quei pazienti che si devono sottoporre a chemioterapia o radioterapia. (Neoplasia e fertilità- un tema da affrontare insieme)
Nei percorsi di fecondazione assistita, la crioconservazione di spermatozoi viene utilizzata nel recupero chirurgico di gameti maschili (MESA, aspirazione degli spermatozoi dall’epididimo; TESA, aspirazione degli spermatozoi dal testicolo; TESE, biopsia chirurgica testicolare).

Crioconservazione di ovociti
Questa tecnica consente di crioconservare gli ovociti in seguito a stimolazione ovarica e prelievo ovocitario. Qualora infatti un ciclo di fecondazione non andasse a buon fine, gli ovociti potranno essere utilizzati in un successivo ciclo senza dover ricorrere nuovamente alla stimolazione ovarica.
Gli ovociti hanno un alto indice di sopravvivenza alle procedure di congelamento e scongelamento e l’utilizzo di tali ovociti rappresenta una valida possibilità di ottenere una gravidanza.
La crioconservazione ovocitaria è inoltre una importantissima metodica di preservazione dela fertilità nelle donne con problematiche oncologiche che necessitano di trattamenti potenzialmente lesivi per la fertilità. (Neoplasia e fertilità- un tema da affrontare insieme)

Crioconservazione di embrioni
La possibilità di crioconservare gli embrioni in seguito ad un ciclo di fecondazine assisitita rappresenta una ulteriore possibilità di gravidanza qualora un ciclo non esiti positivamente.
In Italia, la sentenza 15/2009 della Corte Costituzionale ha rivisto il divieto imposto anni prima dalla legge 40/2004 di crioconservare embrioni.

Rischio delle tecniche: sindrome da iperstimolazione ovarica

E’ la complicanza più importante dei cicli PMA.
Le cause della sua insorgenza non sono ancora del tutto note.
La sindrome è accompagnata da un aumento notevole del volume delle ovaie, sensazione di pesantezza a livello del bacino, gonfiore addominale, diminuzione della diuresi, riduzione della pressione. Altri sintomi che possono associarsi sono nausea e vomito.
Non è possibile prevedere con certezza quali pazienti possono andare incontro all’insorgenza della sindrome. E’ certo comunque che la severità della sindrome peggiora se si instaura una gravidanza. Esistono forma lievi, moderate e severe dalla sindrome.
La forma lieve e la forma moderata interessano l’8-20% delle donne e comportano distensione addominale, nausea a aumento volumetrico delle ovaie. In genere queste forme non richiedono ospedalizzazione e si risolvono spontaneamente.
La forma severa invece interessa lo 0.6% delle donne e può provocare ulteriori complicanze, come fenomeni tromboembolici e ischemia renale. In questi casi è necessaria l’ospedalizzazione.
Sono stati riportati rarissimi casi di decesso conseguente alla Sindrome da Iperstimolazione ovarica. Durante l’induzione multipla dell’ovulazione si creano condizioni che permettono di individuare le pazienti a rischio. In questi casi si può consigliare alla coppia di eseguire il pick up ovocitario ma di congelare tutti gli ovociti recuperati o gli embrioni, rimandando il trasferimento al momento in cui sarà ristabilito il benessere fisico della donna.

Rischi operatori

Tali rischi sono percentualmente molto bassi e comprendono le infezioni pelviche (0.8%) e i sanguinamenti addominali (0.07%).


Legislazione

In Italia le tecniche di P.M.A. sono regolamentate dalla legge 40/2004, entrata in vigore nel marzo 2004, e dalla successiva Sentenza della Corte Costituzionale 151/2009.

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Legge 19 febbraio 2004, n. 40, articolo 15) - Dati anno 2019
Registro Nazionale Procreazione Medicalmente Assistita
Ultima Relazione del Ministro della salute al Parlamento sullo stato di attuazione della legge contenente norme in materia di procreazione medicalmente assistita
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Art. 14, comma 3, della legge n. 40 del 2004
Sentenza della cortecostituzionale n. 151 anno 2009
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Art. 7 - Legge n. 40/2004
Linee guida contenenti le indicazioni delle procedure e delle tecniche di procreazione assistita
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Legge 19 febbraio 2004, n. 40
Norme in materia di procreazione medicalmente assistita pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 45 del 24 febbraio 2004

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